Monitoramento do horizonte tecnológico: Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Technological horizon monitoring: Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.(AU)

Nusinersena para tratamento da Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo II e III (início tardio): (maio 2021) / Nusinersen for the treatment of Spinal Muscular Atrophy 5q type II and III (late onset): (May 2021)

INTRODUÇÃO: A AME 5q é uma doença neuromuscular hereditária, caracterizada pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, que resulta em fraqueza muscular, geralmente simétrica, e atrofia atribuídas à disfunção e perda do neurônio motor. O diagnóstico é confirmado por meio de testes genéticos e moleculares. Clinicamente, a AME 5q é classificada em diferentes subtipos, com base na gravidade, no número de cópias SMN2 (e teoricamente com o nível de proteína de SMN, fornecendo uma base molecular para a classificação) e na idade de início dos sintomas, sendo então dividida em início precoce e tardio. A forma mais comum da doença é a AME 5q tipo I, caracterizada pelo início precoce da doença, antes dos seis meses de idade. A AME 5q de início tardio, classificada como tipos II a IV, apresenta, de uma forma geral, melhor prognóstico quando comparada à AME 5q tipo I. A AME 5q tipo II é caracterizada por ser sintomática, em geral, entre 6 e 18 meses de idade, a capacidade de sentar é geralmente alcançada por volta dos nove meses e os pacientes normalmente não ficam de pé ou andam independentemente. Embora a expectativa de vida seja reduzida nestes pacientes, a maioria chega à idade adulta. Os pacientes com AME 5q tipo III, com início do aparecimento dos sintomas entre as idades de 18 meses e a idade a

Nusinersena para tratamento da Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo II e III (início tardio): (fev. 2021) / Nusinersen for the treatment of Spinal Muscular Atrophy 5q type II and III (late onset): (Feb 2021)

INTRODUÇÃO: A AME 5q é uma doença neuromuscular hereditária, caracterizada pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, que resulta em fraqueza muscular, geralmente simétrica, e atrofia atribuídas à disfunção e perda do neurônio motor. O diagnóstico é confirmado por meio de testes genéticos e moleculares. Clinicamente, a AME 5q é classificada em diferentes subtipos, com base na gravidade, no número de cópias SMN2 (e teoricamente com o nível de proteína de SMN, fornecendo uma base molecular para a classificação) e na idade de início dos sintomas, sendo então dividida em início precoce e tardio. A forma mais comum da doença é a AME 5q tipo I, caracterizada pelo início precoce da doença, antes dos seis meses de idade. A AME 5q de início tardio, classificada como tipos II a IV, apresenta, de uma forma geral, melhor prognóstico quando comparada à AME 5q tipo I. A AME 5q tipo II é caracterizada por ser sintomática, em geral, entre 6 e 18 meses de idade, a capacidade de sentar é geralmente alcançada por volta dos nove meses e os pacientes normalmente não ficam de pé ou andam independentemente. Embora a expectativa de vida seja reduzida nestes pacientes, a maioria chega à idade adulta. Os pacientes com AME 5q tipo III, com início do aparecimento dos sintomas entre as idades de 18 meses e a idade adulta, geralmente conseguem ficar em pé ou andar sem apoio, embora muitos percam essas habilidades posteriormente, com a progressão da doença. Têm expectativa de vida da população geral, mas com considerável fraqueza neuromuscular e heterogeneidade de sintomas e manifestações clínicas. Atualmente, não há tratamento medicamentoso incorporado ao SUS específico para o tratamento da AME 5q tipos II e III. O nusinersena foi incorporado apenas para os pacientes diagnosticados com AME 5q tipo I, que cumprem os critérios de elegibilidade do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). TECNOLOGIA: Nusinersena. PERGUNTA: Nusinersena é eficaz, efetivo e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q tipos II e III quando comparado ao tratamento convencional ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após busca sistematizada na literatura, um total de 11 estudos foram incluídos, entre eles um ECR, um ensaio clínico fase 1b/2a e nove estudos observacionais. Além disso, foi incluída uma análise integrada de ensaios clínicos, avaliando a segurança do nusinersena, como evidência complementar. As evidências são limitadas a curtos períodos de administração e de acompanhamento (entre 10 e 24 meses), a idade dos pacientes na linha de base difere entre os estudos e apenas três apresentaram grupo comparador. Não foram encontrados estudos que avaliassem ganho no tempo de sobrevida dos pacientes. O principal desfecho avaliado nos estudos foi a função motora medida por diferentes escalas e ferramentas. Na escala Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE), estudos com pacientes com idade média acima de 30 anos, com o tipo III, apresentaram melhores resultados (aumento médio da pontuação com relação à linha de base) do que os do tipo II. Por outro lado, estudos com pacientes mais jovens apresentaram melhores resultados para o tipo II. Nas escalas Upper Limb Module (ULM)/Revised Upper Limb Module (RULM) apenas três estudos apresentaram maior mudança de escore. Estes estudos têm como característica pacientes mais jovens na linha de base. Pacientes do tipo II apresentaram maior diferença média na escala RULM que os do tipo III. Por outro lado, em Maggi et al. (2020), os pacientes do tipo III deambulantes apresentaram aumento mediano de um ponto no escore em 10 meses e de dois pontos em 14 meses, ao passo que os não-deambulantes não apresentaram diferença no escore. A maior parte dos estudos relatou melhora no Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC6M) em pacientes com o tipo III, enquanto Yeo et al. (2020) relatou estabilização. Com relação aos desfechos de segurança, os eventos adversos mais comuns foram aqueles relacionados à administração do medicamento - dor lombar, vômitos e cefaleia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O modelo de custo-efetividade apresentado pelo demandante estima uma Razão de Custo Efetividade Incremental (RCEI) de R$ 396.086,00 por QALY ganho, levando em conta a qualidade de vida dos pacientes e cuidadores. Sem levar em consideração a qualidade de vida dos cuidadores, a RCEI passa para R$ 811.739,00 por QALY ganho. Esse resultado, entretanto, é baseado em um modelo que assume diversas premissas e estimativas com limitações, que pode ser decorrente, dentre outros fatores, da escassez de evidências robustas acerca do uso de nusinersena para pacientes com AME 5q de início tardio. O estudo usado como fonte para os desfechos do modelo inclui, em sua maioria, crianças mais jovens, não compreendendo todo o universo de pacientes com AME 5q de início tardio, principalmente aqueles com AME 5q tipo IIIb. Diante das incertezas, o demandante apresentou uma análise de sensibilidade probabilística variando todos os parâmetros que considerou incertos na análise, chegando a um intervalo de confiança de 95% da RCEI de R$ 720.517 a R$ 1.036.829 por QALY. Entretanto, não citou no relatório quais foram eles. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário estimado pelo demandante foi construído utilizando dados epidemiológicos internacionais, e variou de R$ 1,4 a R$ 2,1 bilhões, a depender da taxa de difusão da tecnologia entre os pacientes elegíveis. Na análise exploratória, considerando o uso do medicamento por 100% dos pacientes elegíveis, de acordo com a demanda epidemiológica, estima-se um custo acumulado em cinco anos de até R$ 9,06 bilhões; ao passo que na estimativa pela demanda aferida, com os pacientes cadastrados na Ouvidoria do MS, o custo variou de R$ 1,89 a R$ 2,41 bilhões acumulados em cinco anos, a depender da taxa de difusão da tecnologia e do preço do medicamento. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas seis tecnologias potenciais para o tratamento da atrofia muscular espinhal (AME) tipos II e III (amifampridina, apitegromabe, reldesemtiv, Risdiplam® e onasemnogeno abeparvoveque). Ademais, foram encontrados cinco pedidos de patentes relacionados ao medicamento nusinersena e depositados no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências recuperadas acerca do uso do nusinersena para pacientes com AME 5q de início tardio foram um ECR, um ensaio clínico de fase 1b/2a e nove estudos observacionais, sendo apenas o ECR e dois estudos observacionais controlados. A maior parte dos desfechos avaliados foram escalas de função motora, sendo possível observar em alguns estudos a relação entre a idade do paciente e o benefício obtido com nusinersena. O modelo de custoefetividade e a análise de impacto orçamentário propostos pelo demandante apresentam diversas limitações. As agências internacionais recomendam o uso do nusinersena sob diferentes condições, sejam acordos de preço, avaliação do desempenho ou restrição de idade no início do tratamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a Conitec, em sua 92ª reunião ordinária, no dia 05 de novembro de 2020, após discussão, decidiu, por maioria simples dos votos, pela não incorporação do nusinersena para AME tipos II e III. Considerou-se que dado o elevado custo do medicamento e seu uso por toda vida, as evidências de ganhos em escalas de função motora não foram valoradas como suficientes, sendo imprescindíveis estudos com dados mais robustos, demonstrando benefícios mais claros e segurança em longo prazo. CONSULTA PÚBLICA: a Consulta Pública nº 63 foi realizada entre os dias 25/11/2020 e 14/12/2020. Foram recebidas 5.950 contribuições, sendo 271 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 5.679 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Dentre as contribuições com teor técnico-científico, foram apresentados argumentos como o benefício do medicamento, ganhos motores, qualidade de vida e até mesmo de não progressão da condição. Também foram abordados aspectos relacionados ao potencial do medicamento propiciar uma vida normal aos pacientes, e de ser a única tecnologia disponível para o tratamento de pacientes com AME 5q tipos II e III no momento. Das 5.679 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre a incorporação, 2.048 discordantes da recomendação preliminar. As contribuições apresentaram argumentação que também se baseiam nos efeitos positivos do medicamento, como melhora na função motora e respiratória e a interrupção da progressão da doença. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a maior parte dos membros concordou sobre haver benefício do tratamento, mas ainda permanecem incertezas acerca da magnitude e sustentabilidade deste benefício a longo prazo. Também foi ressaltado a existência alternativas terapêuticas no horizonte tecnológico. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 94ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2021, deliberaram, por maioria simples dos votos, recomendar a não incorporação do nusinersena para o tratamento de AME 5q tipos II e III (início tardio). Os membros presentes entenderam que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 590/2021.

Nusinersen (Spinraza®) en atrofia medular espinal / Nusinersen (Spinraza®) in spinal cord atrophy

INTRODUCCIÓN: Las atrofias musculares espinales (AME) son un grupo de trastornos genéticos que producen degeneración de las moto neuronas del asta anterior medular, ocasionando debilidad muscular progresiva. La más frecuente de ellas es la debida a la alteración del gen SMN1, localizado en el cromosoma 5q13, que produce atrofia muscular progresiva de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad. Fue primeramente descrita por Werdnig (1890) y Hoffmann (1983). Tiene una herencia autosómica recesiva. En último término, los enfermos con el tipo de AME más grave pueden quedar totalmente paralizados y presentan dificultades al realizar las funciones vitales básicas, como respirar y tragar. La pérdida o defecto en el gen SMN1 impide la producción de proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). La intensidad de la AME está relacionada con la magnitud de carencia de la proteína de SMN. Las personas con AME de Tipo I - la forma que requiere los cuidados más intensivos y atentos - producen muy poca proteína SMN y no consiguen sentarse sin ayuda o vivir más de dos años sin asistencia respiratoria. Por otro lado, quienes padecen AME de tipo II o III, producen cantidades mayores de proteína SMN y presentan formas de AME menos graves, pero que siguen alterándoles la calidad de vida y los años de vida. La AME se clasifica clínicamente en cuatro grandes grupos, en función de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. Los diferentes fenotipos se correlacionan con el número de copias del gen SMN2. TRATAMIENTO: Depende de la gravedad de la enfermedad y se fundamenta en el soporte respiratorio y nutricional, así como el manejo de la escoliosis neuromuscular y las contracturas musculotendinosas mediante ortesis, terapia física y cirugía. El incremento de la supervivencia asociado a cuidados de soporte más agresivos se ve bien reflejado en algunas publicaciones, según se use la variable combinada (asociada a tiempo hasta necesidad de ventilación permanente) o no. Así por ejemplo, en un estudio retrospectivo, los pacientes con AME tipo 1 nacidos entre 1980-94 tuvieron una edad mediana al fallecimiento de 8,5 meses vs. > 100 meses para aquellos nacidos entre 1995-2006 (cuando los cuidados de soporte se instauraron), y para la variable combinada fue 7,5 vs. 24 meses respectivamente. Aún a pesar de la optimización y estandarización de los cuidados la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria son progresivas, resultando en una muerte prematura en las formas más graves y una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta. NUEVOS TRATAMIENTOS: Los oligonucleótidos antisentido (familia de fármacos a la cual pertenece nusinersen) son análogos a secuencias específicas de ARN que se unen al preARN y omiten o añaden exones en su transcripción a ARNm. Se acoplan a moléculas diferentes que les confieren estabilidad, resistencia a endonucleasas y mejoran su penetración en tejidos y células. Unidos a péptidos, los oligonucleótidos antisentido pueden incrementar la penetración celular. En el caso de la AME, el oligonucleótido antisentido que inhibe al silenciador del splicing N1 (ISSN1), situado en el intrón 7 del gen SMN2, promueve la inclusión del exón 7 en el ARNm (full length SMN2) y permite así formar la proteína SMN2 completa. DISCUSIÓN: En el caso del estudio ENDEAR, se han empleado dos variables principales: una combinada ("tiempo hasta la muerte o ventilación permanente") y otra de función muscular ("porcentaje de respondedores en la valoración de la función motora según sección 2 de la escala HINE"). Ambas se consideraron adecuadas para establecer diferencias de resultados, aunque su significación clínica en función de impacto sanitario no infiere mejoría en la supervivencia o la calidad de vida percibida. Los criterios de selección de pacientes (aplicados de manera rigurosa) parecen ser apropiados para estimar el efecto del fármaco en la población con AME tipo I. Sin embargo se carece de información importante respecto al tipo de cuidado al momento de incorporación al estudio. Se ha descrito que la supervivencia de los pacientes con AME tipo I se prolonga mediante estrategias de cuidados más invasivos en comparación con aquellos más conservadores, implicando soporte nutricional dependiente de una gastrostomía y ventilación no invasiva o soporte ventilatorio / traqueotomía. Por tanto, la posibilidad de ofrecer diferentes estrategias de cuidados en cada uno de los grupos podría suponer un sesgo. Aunque el diseño doble ciego minimiza la posibilidad de una atención diferencial entre los grupos, se hubiese requerido mayor especificación, en la publicación o en el protocolo del ensayo, de los estándares de cuidados, sobre todo nutricionales y respiratorios, seguidos durante el mismo, tanto para homogenizar los cuidados recibidos en los diferentes centros, como para conocer la situación basal (en términos de proactividad de los cuidados de soporte) bajo las que nusinersen ha demostrado el beneficio. CONCLUSIÓN: En la AME tipo I, nusinersen ha demostrado reducir el riesgo de muerte o ventilación permanente (HR = 0,53 IC 95 % 0,3156 - 0,8902) de forma estadísticamente significativa frente a placebo. Dicho beneficio ha sido mayor en aquellos pacientes con duración de la enfermedad inferior a 13,1 semanas (mediana). En el análisis de las variables por separado, los resultados han demostrado el beneficio de nusinersen en supervivencia global, pero no ha conseguido demostrar mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta la necesidad de ventilación permanente. En la valoración de hitos motores alcanzados, nusinersen obtiene un 51% de respondedores frente a placebo (0 %), aunque la tasa de respondedores disminuye bajo otras definiciones de "respondedor" más exigentes. En la AME tipo II y tipo III, nusinersen ha demostrado un efecto positivo sobre la función motora (con un aumento de casi 5 puntos en la escala de valoración a los 15 meses), sin datos en supervivencia, ni función respiratoria. La iniciación más temprana del tratamiento luego del inicio de los síntomas, dio como resultado una mejoría más temprana y mayor en la función motora, que aquellos con inicio tardío del tratamiento. No se dispone de resultados a largo plazo, tampoco se ha evaluado el fármaco en AME tipo 0 ni IV, ni en pacientes con AME II o III con una evolución de la enfermedad avanzada y la evidencia en pacientes con 4 copias de SMN2 es muy limitada. No se ha evaluado la calidad de vida de los pacientes. Se han descripto eventos adversos de riesgo que deben ser considerados en la ecuación final de eficacia del tratamiento (en particular debidos a la forma de administración). Aunque aún sin evidencia científica concluyente, existirían otras opciones terapéuticas (todas de alto costo) con mejor posología y vía de administración más simple, con lo cual los aportes de la investigación podrían ofrecer potencialmente novedades y alternativas de comparación con diferentes perfiles de riesgo/beneficio.